结直肠癌治疗药物研究进展（2018）

题记

结直肠癌(CRC)，是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，常被肠道炎症等良性疾病所掩盖，故部分患者发现时已为晚期，并常伴有一个甚至多个器官的远端转移。而近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率均呈现出明显的上升趋势，与欧美一些发达国家的直线下降，形成了鲜明的对比，因此对其进行深入研究就显得十分有必要，国内许多大型制药企业也的确在做这方面的事情。但目前，实质的原创性成果仍然偏少，临床应用更是亟待解决，结直肠癌药物研发工作依旧任重而道远。

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国家癌症中心发布数据(2018)

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。

数据显示，在我国，结直肠癌发病率在男性、女性中的排名分别为第4位、第3位；我国东部地区结直肠癌发病率、死亡率最高，中部地区的发病率、死亡率较低。结直肠癌已真正成为严重影响我国人民生命健康的致命癌症之一！

图1：全国发病率前5位癌症

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指南~《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》

诊疗指南、规范，一直以来都是对某一疾病进行全方位分析的重要工具之一。对于结直肠癌，目前国内更新较新的为2017年12月国家卫计委发布的《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》，现摘录部分重要信息(主要针对药学研究人员)如下。

☆发病及死亡情况

我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势。2015中国癌症统计数据显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。其中，城市地区远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。多数患者发现时已属于中晚期。

☆~临床表现

早期结直肠癌可无明显症状，病情发展到一定程度可出现下列症状：1.排粪习惯改变；2.粪便性状改变(变细、血便、粘液便等)；3.腹痛或腹部不适；4.腹部肿块；5.肠梗阻相关症状；6.贫血及全身症状:如消瘦、乏力、低热等。

☆~疾病史和家族史

1.结直肠癌发病可能与以下疾病相关:溃疡性结肠炎、结直肠息肉、克罗恩病、血吸虫病等，应详细询问患者相关病史；2.遗传性结直肠癌发病率约占总体结直肠癌发病率的6%左右，应详细询问患者相关家族史:林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病、黑斑息肉综合征等。

☆~直肠癌临床关键问题的影像学评价

(1)推荐直肠癌患者行MRI检查，影像需明确肿瘤的位置，TNM分期、直肠系膜筋膜(MRF)状态、有无EMVI；(2)对于其他部位远处转移瘤的筛查，如肺部，推荐行胸部CT检查；肝脏，推荐行肝脏MRI增强或CT增强，或超声造影检查，如条件允许，建议首选肝脏MRI增强;全身部位的筛查，建议行PET-CT检查。

图2：结直肠癌诊断流程

☆~病理类型

1.早期(pT₁)结直肠癌

癌细胞穿透结直肠黏膜肌浸润至黏膜下，但未累及固有肌层，为早期结直肠癌pT₁。上皮重度异型增生及没有穿透黏膜肌层的癌称为高级别上皮内瘤变，包括局限于黏膜层、但有固有膜浸润的黏膜内癌。

2.进展期结直肠癌的大体类型

(1)隆起型:凡肿瘤的主体向肠腔内突出者，均属本型；(2)溃疡型:肿瘤形成深达或贯穿肌层之溃疡者均属此型；(3)浸润型:肿瘤向肠壁各层弥漫浸润，使局部肠壁增厚，但表面常无明显溃疡或隆起。

3.组织学类型

(1)腺癌，普通型；(2)腺癌，特殊型，包括私液腺癌、印戒细胞癌、锯齿状腺癌、微乳头状癌、髓样癌、筛状粉刺型腺癌；(3)腺鳞癌；(4)鳞癌；(5)梭形细胞癌/肉瘤样癌；(6)未分化癌；(7)其他特殊类型；(8)癌，不能确定类型。

表1：结直肠癌组织学分级标准(WHO)

☆~内科治疗！！！

内科药物治疗的总原则:必须明确治疗目的，确定属于术前治疗/术后辅助治疗或者姑息治疗；必须及时评价疗效和不良反应，并根据具体情况进行治疗目标和药物及剂量的调整。重视改善患者生活质量及合并症处理，包括疼痛、营养、精神心理等。

(一)结直肠癌的术前治疗

1.直肠癌的新辅助放化疗

新辅助治疗的目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门<12 cm的直肠癌。(1)直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗；(2) T_1-2N₀M₀，或有放化疗禁忌的患者推荐直接手术，不推荐新辅助治疗；(3) T₃和(或)N+的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗；(4) T₄或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，多学科讨论是否可行手术。新辅助放化疗中，化疗方案推荐首选卡培他滨单药或持续灌注5-FU或者5-FU/LV，在长程放疗期间同步进行化疗。放疗方案请参见放射治疗原则；(5)对于不适合放疗的患者，推荐在多学科讨论下决定是否行单纯的新辅助化疗。

2. T₄b结肠癌术前治疗

(1)对于初始局部不可切除的T₄b结肠癌，推荐选择客观有效率高的化疗方案或化疗联合靶向治疗方案(具体方案参见结直肠癌肝转移术前治疗)。必要时，在多学科讨论下决定是否增加局部放疗。(2)对于初始局部可切除的T4b结肠癌，推荐在多学科讨论下决定是否行术前化疗或直接手术治疗。

3.结直肠癌肝和(或)肺转移术前治疗

结直肠癌患者合并肝转移和(或)肺转移，可切除或者潜在可切除，具体参见相关内容。如果多学科讨论推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗(推荐用于K-ras , N-ras , BRAF基因野生型患者)，或联合贝伐珠单抗。化疗方案推荐CapeOx(卡培他滨+奥沙利铂)，或者FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+醛氢叶酸)，或者FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶+醛氢叶酸)，或者FOLFOXIRI奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+醛氢叶酸)。建议治疗时限2~3个月。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行局部毁损性治疗，包括手术、射频和立体定向放疗。

(二)结直肠癌辅助治疗

辅助治疗应根据患者肿瘤的原发部位、病理分期、分子指标及术后恢复状况来决定。推荐术后4周左右开始辅助化疗(体质差者适当延长)，化疗时限3~6个月。在治疗期间应该根据患者体力情况、药物毒性、术后TN分期和患者意愿，酌情调整药物剂量和(或)缩短化疗周期。

1. I期(T_1-2N₀M₀)不推荐辅助治疗。

2. II期结肠癌的辅助化疗。应当确认有无以下高危因素:组织学分化差(III或IV级)、T₄、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻(或肠穿孔)、标木检出淋巴结不足(少于12枚)、神经侵犯、切缘阳性或无法判定。①II期结肠癌，无高危因素者，建议随访观察，或者单药氟尿嘧啶类药物化疗。②II期结肠癌，有高危因素者，建议辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/LV、卡培他滨、CapeOx、或5-FU/LV/奥沙利铂方案。③如肿瘤组织检查为dMMR(错配修复缺陷)或MSI-H(微卫星不稳定)，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。

3. II期直肠癌，辅助放疗参见放疗内容，如行辅助化疗，化疗方案参照II期结肠癌方案。治疗期间应根据患者体力情况调整化疗周期和强度或改为观察。

4. III期结直肠癌患者的辅助化疗。推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用CapeOx,FOLFOX方案或单药卡培他滨，5-FU/LV方案。

5.直肠癌辅助放化疗。T_3-4、或N_1-2距肛缘<12 cm直肠癌，推荐术前新辅助放化疗，如术前未行新辅助放疗，可考虑辅助放化疗，其中化疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的方案。放疗方案请参见放射治疗原则。

6.目前不推荐在辅助化疗中使用伊立替康或者靶向药物。

图3：II~III期直肠癌处理流程

(三)复发(或)转移性结直肠癌化疗

目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的化疗药物:5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨。靶向药物包括西妥昔单抗(推荐用于K-ras , N-ras , BRAF基因野生型患者)、贝伐珠单抗和瑞戈非尼。

1.在治疗前推荐检测肿瘤K-ras ,N-ras , BRAF基因状态；

2.联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案:FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗(推荐用于K-ras , N-ras , BRAF基因野生型患者),CapeOx/FOLFOX/FOLFIRI/±贝伐珠单抗；

3.原发灶位于右半结肠癌(回盲部到脾曲)的预后明显差于左半结肠癌(自脾曲至直肠)。对于K-ras ,N-ras , BRAF基因野生型患者，一线治疗右半结肠癌中VEGF单抗(贝伐珠单抗)的疗效优于EGFR单抗(西妥昔单抗)，而在左半结肠癌中EGFR单抗疗效优于VEGF单抗；

4.三线及三线以上标准系统治疗失败患者推荐瑞戈非尼或参加临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合西妥昔单抗(推荐用于K-ras ,N-ras , BRAF基因野生型)治疗；

5.不能耐受联合化疗的患者，推荐方案5-FU/LV或卡培他滨单药±靶向药物。不适合5-Fu/LV的晚期结直肠癌患者可考虑雷替曲塞治疗；

6.姑息治疗4~6个月后疾病稳定但仍然没有R0手术机会的患者，可考虑进入维持治疗(如采用毒性较低的5-FU/LV或卡培他滨单药联合靶向治疗或新停全身系统治疗)，以降低联合化疗的毒性；

7.对于BRAFV600E突变患者，如果一般状况较好，可考虑FOLFOXIRI±贝伐珠单抗的一线治疗；

8.晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗；

9.如果转移局限于肝(或)和肺，参考肝/肺转移治疗部分；

10.结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除或者放疗。如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。

(四)其他治疗

晚期患者在上述常规治疗不适用的前提下，可以选择局部治疗。

(五)最佳支持治疗

最佳支持治疗应该贯穿于患者的治疗全过程，建议多学科综合治疗。最佳支持治疗推荐涵盖下列方面:

1.疼痛管理:准确完善疼痛评估，综合合理治疗疼痛，推荐按照疼痛三阶梯治疗原则进行，积极预防处理止痛药物不良反应。同时关注病因治疗。重视患者及家属疼痛教育和社会精神心理支持。加强沟通随访；

2.营养支持治疗:建议常规评估营养状态，给予适当的营养支持，倡导肠内营养支持；

3.精神心理干预:建议有条件的地区由癌症心理专业医师进行心理干预和必要的精神药物干预。

(六)临床试验

临床试验有可能在现有标准治疗基础上给患者带来更多获益(例如:dMMR或MSI-H患者有可能从免疫治疗获益)。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验。

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代表药物介绍

☆~贝伐珠单抗

基因泰克(罗氏的子公司)研发，2004年2月获得美国食品药品管理局(FDA)批准，2005年1月获得欧洲药物管理局(EMA)批准，2007年8月获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准，2010年2月获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，并由罗氏(美国的基因泰克、日本的中外制药)在美国、欧洲、日本和中国市场销售，商品名为Avastin^®。

贝伐珠单抗是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，以抑制肿瘤血管生成。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。

Avastin^®为静脉滴注用溶液，每瓶含100 mg/4mL或400 mg/16mL贝伐珠单抗。推荐剂量：转移性结肠癌，每次5 mg/kg或10mg/kg，两周一次，或每次7.5 mg/kg，三周一次；非鳞状小细胞肺癌和宫颈癌，每次15 mg/kg，三周一次；恶性胶质瘤和转移性肾癌，每次10 mg/kg，两周一次；卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，每次15 mg/kg，三周一次，或10 mg/kg，两周一次。

图4：Avastin®~近5年全球销售额

☆~西妥昔单抗

ImClone(礼来的子公司)研发，2004年2月获得美国食品药品管理局(FDA)批准，2004年6月获得欧洲药物管理局(EMA)批准，2008年7月获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准，2005年12月获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，并由百时美施贵宝、礼来和默克雪兰诺在美国、欧洲、日本和中国共同销售，商品名为Erbitux^®。

西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体(EGFR)，并竞争性抑制EGF及其它配体(如转化生长因子α)与该受体的结合。该药批准的适应症为结直肠癌和头颈癌。

Erbitux^®是一种静脉滴注用溶液，每瓶含100mg/50 mL或200 mg/100 mL西妥昔单抗。推荐剂量为首次静脉输注400 mg/m2(不少于2小时)， 此后每次250 mg/m2(不少于1小时)，每周一次。

图5：Erbitux®~近5年全球销售额

☆~瑞戈非尼

拜耳(Bayer)研发，2012年9月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2013年3月获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，后又于2013年8月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，由拜耳上市销售，商品名为Stivarga^®。

瑞戈非尼是受体酪氨酸激酶(RTK)的抑制剂，用于治疗转移性结肠直肠癌(CRC)和局部晚期无法手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)。

Stivarga^®为口服片剂，每片含有40 mg瑞格非尼。推荐起始剂量为每次160 mg，每日1次，在每28日疗程的前21日连续给药。

图6：Stivarga^®~近5年全球销售额

☆~纳武单抗

小野制药(Ono)和百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb，BMS)联合研发，2014年7月获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准， 2014年12月获得美国食品药品管理局(FDA)批准，2015年6月获得欧洲药物管理局(EMA)批准，2018年6月获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，并由小野制药在日本地区销售，由百时美施贵宝在美国、欧洲和中国销售，商品名为欧狄沃^®。

纳武单抗是一种全人源单克隆抗体，作为程序性死亡受体1 (PD-1)阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用。该药批准的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤、晚期或转移性肾细胞癌、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、无法切除的进行性或复发性胃癌、索拉非尼(sorafenib)预先治疗的肝细胞癌、晚期或转移性尿路上皮癌、高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌、处于铂类化疗期间或化疗之后的晚期转移性非小细胞肺癌和铂类化疗期间或化疗后疾病进展患者头颈部复发或转移性鳞状细胞癌。

欧狄沃^®是一种静脉滴注用溶液，每瓶含20 mg/2 mL、40 mg/4 mL或100 mg/10 mL Nivolumab。推荐剂量为每次3 mg/kg(经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌和无法切除的进行性或复发性胃癌)或 240 mg (黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、转移性结直肠癌和肝细胞癌)，两周一次。

图7：欧狄沃®~近4年全球销售额

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结直肠癌相关药物

通过药渡数据库查询，近年来针对结直肠癌而开发上市的药物，在癌症治疗药物这个大家族中，已有多个相对高效的药物成功上市；NDA&BLA状态相对少了一些；临床3期药物十几个，详情见下表。

☆~已上市药物

如上述指南所述，当前针对于结直肠癌上市的药物，除“传统”一线化疗外，贝伐珠单抗、西妥昔单抗、瑞戈非尼在结直肠的治疗上，得到了较好的应用；此外，PD-1纳武单抗在这方面也施展了一定的效果；详情见下表。

☆~化学药物相应结构如下

图8：部分结直肠癌上市药物化学结构

☆~NDA & BLA

目前，处于NDA申请状态的药物，1个品种，为Galectin Therapeutics的Galactomannan C，但目前处于终止状态；BLA申请方面，2个品种，分别为Intracel Corporation &Vaccinogen的Colorectal cancer vaccine，和XBiotech的MABP-1，这两个目前还处于进行中。

☆~临床3期

当前，用于结直肠癌治疗，总体进展处于3期临床药物，大约十几个，大部分为生物药，详情见下表(含国内药企产品...就不多加评论了...)。

☆~化学药物相应结构如下

图9：部分结直肠癌3期药物化学结构

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小结

针对于结直肠癌治疗的上市药物，从传统的一线化疗药物，到单抗类的贝伐珠、西妥昔，再到替尼类的瑞戈非尼，再再到这几年极为火热的PD-1纳武单抗，结直肠癌治疗药物可以说还是跟上了当前药物研发轨迹的；NDA/BLA状态的药物，相对于如乳腺癌、肺癌等“大癌”，在数量上逊色不少；临床3期在研药物，国内药企研发状态值得关注，其比例大大超过了其他“大癌”，这也是许多国内企业掌门人所不约而同的研发方向。总的来说，国内许多药企还是瞄准了当前我国癌症发展的走势，产品还是在一定程度上，适应了我国当前的“国情”，而最终，谁能脱颖而出，成为下一个国内的重磅炸弹，值得关注，值得期待！

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